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诱导癌细胞衰老再消灭!《自然》刊发上海专家肝癌精准治疗突破性!

发布日期:2019-11-11 17:54:40 查看次数: 4253 

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今天早上,《自然》在网上公布了上海交通大学医学院附属仁济医院上海癌症研究所和荷兰癌症研究所的合作结果。在本研究中,通过基因敲除筛选技术crispr-cas9结合高通量化合物筛选,首次发现一种能诱导tp53突变肝癌细胞衰老的肝癌治疗策略,从而特异性消除肝癌细胞,同时对正常生长细胞无影响。同时,该团队创造性地阐述了“一键式”肝癌治疗模式,有望为肝癌治疗提供新思路。

《传播学》杂志作者之一、仁济医院上海肿瘤研究所研究员秦文新表示,肝癌是一种涉及多基因、多因素介导、病理机制复杂的恶性肿瘤。“根据最新的肝癌疫情统计,东亚的肝癌发病率约为35.5/10万,是世界上肝癌发病率最高的地区,中国是受灾最重的地区。全世界每年约有85万新病例和80万人死亡,其中中国约占世界总数的一半。在所有肿瘤物种中,肝癌的发病率排名第四,死亡率排名第三。”

他解释说,肝细胞癌是原发性肝癌的主要类型,占肝癌患者的85%至90%。对于早期肝癌,手术切除和肝移植仍然是最有效的治疗方法。然而,由于肝癌的早期诊断和治疗困难,病情进展迅速,预后差,大多数患者在被诊断时都失去了手术的机会。

在过去的十年中,随着基因组测序技术的快速发展和广泛应用,人们对肝癌的基因组特征有了更深入的了解。许多信号通路中相关基因的突变与肝癌的发生发展密切相关。然而,与肺癌中常见的表皮生长因子受体(egfr)突变不同,肝癌的主要突变类型不能直接用作有效的药物靶标,这意味着它们没有药物特性。在目前的临床诊断和治疗中,多靶点药物索拉非尼和洛伐他汀是晚期肝癌患者的标准治疗方法,但其临床疗效非常有限秦文馨说道。

除了缺乏有效的药物靶点外,肝癌化疗药物也存在许多问题。“长期以来,抗肿瘤化疗药物大多是针对细胞增殖特性而开发的,如普通氟尿嘧啶、铂、紫杉醇等。这导致了一个问题:在杀死肿瘤细胞的同时,这些药物也杀死了在人体内增殖和更新的正常组织细胞。如造血细胞、小肠上皮细胞、毛发上皮细胞等。”秦文馨告诉解放日报上官新闻记者,化疗患者中大量脱发、食欲不振和血小板计数突然下降实际上就是这种情况的结果。此外,“杀死1000个敌人,伤害800个自己”的化疗药物只能非常有限地延长肿瘤患者的生存时间,不是最佳选择。

我们能找到在不影响正常细胞增殖的情况下准确消除肿瘤细胞的方法吗?为此,研究小组利用肝癌细胞的特性(如tp53突变)特异性诱导肝癌细胞进入某一状态(如衰老细胞),使处于这一状态的肝癌细胞获得弱点,然后根据弱点进行药物筛选。“我们称这种策略为‘联合拳头’肝癌治疗模式。第一步类似拳击的“虚招”,即利用肿瘤细胞中存在的特异性突变,特异性诱导肿瘤细胞达到一定的特定状态,如细胞老化状态,使肿瘤细胞暴露于“缺陷”,肿瘤细胞对人体内其他正常细胞增殖没有影响或影响很小;下一步“真正的行动”是专门去除老化的肿瘤细胞。

那么,肝癌细胞如何老化?在这项研究中,该团队利用基于激酶组织化学的crispr-cas9基因敲除筛选技术,探索影响肝癌细胞增殖和存活的潜在靶点,然后通过小规模化合物筛选出特异性诱导肝癌细胞衰老但对正常细胞无明显影响的化合物。研究首次发现细胞分裂周期激酶(cdc7)抑制剂能特异性诱导tp53突变肝癌细胞衰老,但对tp53野生型肝癌细胞和正常细胞无衰老诱导作用。在肺癌和结肠癌细胞中也观察到类似的实验结果。据报道,tp53突变患者占肝癌患者的35%至40%,这也意味着这项研究每年可能会给全球30多万新患者带来新的好消息。

在第一步成功诱导肝癌细胞特定老化的基础上,该团队筛选了通过高通量化合物特异性促进老化细胞死亡的化合物。研究发现,目前用于抑郁症临床治疗的药物舍曲林能特异性促进衰老肝癌细胞的凋亡,“它能通过下调哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mtor)信号通路促进衰老肝癌细胞的凋亡”。

目前,该团队已在肝癌动物模型中证实,cdc7抑制剂和mtor抑制剂的联合应用可显著抑制肝癌的进展,其效果明显优于多靶点药物索拉非尼等。“目前,cdc7抑制剂和mtor抑制剂均处于临床试验阶段,有望为肝癌治疗提供新的方法。”秦文馨透露,如果临床试验取得积极成果,今后相关药物将主要用于晚期肝癌患者的诊断和治疗。

雷内·贝尔纳茨教授、莱拉·阿克卡里助理教授和谭文馨研究员是论文的共同作者。上海交通大学医学院附属仁济医院上海肿瘤研究所的王存博士和金·郝杰博士、荷兰肿瘤研究所的瑟琳娜·维格纳博士和本·本尼迪克特博士是论文的共同作者,上海交通大学医学院附属仁济医院上海肿瘤研究所是第一个单位。这项研究得到了欧洲研究委员会、中国国家自然科学基金会、上海交通大学医学院和仁济医院的资助。

总编辑:顾勇文字编辑:顾勇主题地图来源:仁济医院照片编辑:永凯

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